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牛津大学学者释疑Z-RNA如何诱导细胞坏死

发布时间:2017-08-16

英国牛津大学的研究人员通过小鼠敲入模型,探索了Z-RNA神秘的功能之谜,指出ZBP1是一种RNA传感器,并且Z-RNA可能具有一种分子模式:通过ZBP1诱导炎症细胞死亡。这一研究成果公布在EMBO Journal杂志上。 

核酸都能形成双螺旋结构,双螺旋有多种构象,双链DNA通常采用的是B构象,而双链RNA一般是A构象。此外DNA和RNA都能形成Z型双螺旋,这种双螺旋的特征在于左手螺旋排列,糖磷酸骨架呈锯齿状排列,外面只有一条沟。

Z-DNA最早是1972年发现,此后在单晶X衍射分析中确定了这种模型,研究人员认为其生物学意义可能用于某些调节蛋白的识别,或者转录调控,至今尚不完全清楚其具体的生物学功能,而对于Z-RNA,科学家们更是不解。

早期生物化学和结构研究鉴定出了一种称为Z-绑定结构域(ZBD)的蛋白质高级结构,能特异性结合Z-DNA,但不与B-DNA结。这个78个氨基酸长的氨基酸也被称为Zα或Zβ。随后的研究工作表明它不仅与Z-DNA结合,而且与Z-RNA结合。目前已在四种蛋白:ADAR1,ZBP1,E3L和PKZ中发现了ZBD,其中前两者是与抗病毒先天免疫应答有关的哺乳动物蛋白质。E3L是可以拮抗宿主反应的痘病毒蛋白。最后一种PKZ是与哺乳动物PKR相关的鱼蛋白,也参与抗病毒免疫。这表明ZBDs在先天抗病毒免疫应答中扮演了重要的角色,同时也指出Z-DNA和/或Z-RNA能诱导这种宿主防御反应。在进一步的系统性红斑狼疮患者血清研究中,研究人员也发现系统性红斑狼疮患者血清中含有抗Z-DNA自身抗体,也指向了免疫应答作用。 

Z-DNA结合蛋白1(ZBP1,也称为DAI或DLM-1)具有两个N末端ZBD(Zα1和Zα2)和两个RIP同型相互作用基序(RHIM)。最初这种蛋白被认为是诱导I型干扰素(IFNs)的B-DNA传感器,但是ZBP1缺陷小鼠研究结果与其并不一致,无法证实这一假说。相反,ZBP1能激活NF-κB并触发细胞坏死性凋亡。

所谓坏死性凋亡(necroptosis)是近年来发现的一种新的细胞死亡形式,它在向细胞下达死亡指令的同时,刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而,当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时,它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤,以及某些病毒感染。坏死性凋亡主要是通过RN途径所调控,这一调控途径包含:受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3激酶相关作用形成坏死复合体(necrosome),并且通过RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化,活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏,最终导致细胞坏死。

坏死性凋亡能通过清除病毒感染的细胞,从而参与宿主防御。研究发现病毒能抑制坏死性凋亡,此前一个重要的证据就是小鼠巨细胞病毒(MCMV)感染-MCMV通过表达M45,阻止ZBP1和RIPK3依赖性坏死性凋亡。M45结构上就有破坏ZBP1和RIPK3相互作用的RHIM基序。如果RHIM突变,那么这种MCMV就无法抑制坏死性凋亡,引发感染细胞的死亡。坏死性凋亡通常是通过caspase‐8的蛋白水解活性来进行检测,遗传缺失,或者caspase‐8化学阻断的细胞会对RIPK3依赖性坏死性凋亡提高敏感性。由此研究人员认为在M45-RHIM突变MCMV感染期间,病毒M36蛋白(也就是caspase‐8诱导细胞凋亡(vICA)的病毒抑制剂)能通过阻断caspase‐8发生坏死性凋亡。

为了能解开Z构象的功能之谜,在最新这篇文章中,研究人员委托赛业生物采用TurboKnockout技术构建了携带四种特殊氨基酸的Zbpl-敲入小鼠,这些氨基酸能消除其与Z型核酸的结合。由此研究人员发现Zbp1‐突变小鼠中的细胞会对MCMV‐M45mutRHIM诱导坏死性凋亡产生抗性。在感染期间,抑制RNA转录,但不抑制病毒DNA复制,会阻断ZBP1依赖性坏死性凋亡,而且研究人员还发现ZBP1会与新合成的RNA结合。 此外,ZBP1能以RNase敏感的方式与内源性RNA和染色细胞交联。这些都说明了ZBP1是一种RNA传感器。

这也就是说,诱导细胞死亡是细胞自主发生的,这个过程需要的是RNA合成而不是病毒DNA复制。ZBP1通过其ZBD直接与RNA结合,坏死性凋亡需要完整的ZBP1-ZBD,由ZBP1和caspase阻断的异位表达。由此这项研究指出,Z-RNA可能构成了一种分子模式:通过ZBP1诱导炎症细胞死亡。

(信息来源:生物谷)