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揭示鼠伤寒沙门氏菌免疫逃逸的分子机制

发布时间:2017-08-24

近日,山东省医科院基础医学研究所李冰清课题组的研究成果“沙门氏菌STM1697蛋白阻断鞭毛激活蛋白FlhD4C2招募RNA聚合酶调控沙门氏菌鞭毛生长和致病性的分子机制,在《核酸研究》上发表(影响因子10.162)。这篇文章是继2012年李冰清博士对大肠杆菌鞭毛调控研究后,在细菌鞭毛和致病性调控方面的又一重要成果,该论文的发表标志着山东省医学科学院在病原菌的鞭毛和致病性调控方面的研究已达到国际水平。

鼠伤寒沙门菌是一类革兰氏阴性杆菌,是引起人畜食物中毒、肠道感染的重要病原菌,其宿主极其广泛,包括人、家畜、家禽等,感染后的主要病症表现为胃肠炎症或败血症。鼠伤寒沙门氏菌对畜禽的危害已经给养殖业造成了巨大经济损失,并且严重威胁人类健康。我国每年发生的大量食物中毒案例中,鼠伤寒沙门菌为引起急性胃肠炎的主要病原菌之一。

鼠伤寒沙门氏菌是一类可在宿主细胞内寄生的病原菌,周身长有鞭毛。研究发现,鼠伤寒沙门氏菌入侵宿主细胞时,其鞭毛是必不可少的。鞭毛即为沙门氏菌的游动提供动力,也参与宿主细胞的定位和粘附。有意思的是,科学家发现,当鼠伤寒沙门氏菌进入到宿主细胞内后,其鞭毛蛋白的表达却显著下降。由于鞭毛蛋白是宿主识别并开启免疫系统的重要抗原,因此沙门氏菌感知宿主环境并抑制其鞭毛蛋白表达的过程被认为是其进行免疫逃逸的重要手段。但这一过程的分子机制却还不明确。

李冰清课题组对这一过程进行深入研究。发现鼠伤寒沙门氏菌中一种名为STM1697的蛋白与这一过程密切相关。当鼠伤寒沙门氏菌进入到宿主细胞后,其STM1697蛋白的表达量显著上升(入侵8h后升高到入侵前的65.8倍)。更重要的是,将STM1697基因敲除后,沙门氏菌就丧失了感知宿主环境并抑制其鞭毛蛋白表达的能力。进一步研究表明,STM1697是通过与鞭毛激活蛋白FlhDC相互作用来抑制鞭毛蛋白的表达。使用X-ray衍射法,他们解析了STM1697-FlhD复合物2.0 Å高分辨率的晶体结构。通过结构分析结合体外生物化学实验,得出STM1697结合在鞭毛激活蛋白FlhDC外围,通过抑制RNA聚合酶的招募来阻碍鞭毛基因表达。通过比较野生型、STM1697敲除菌以及回补菌株的细胞侵染能力、免疫因子产生量和小鼠致病性等表型,李冰清课题组的研究完整的阐述了鼠伤寒沙门氏菌通过调节STM1697蛋白的表达来关闭鞭毛表达进而调控致病性和实现免疫逃逸的分子机制。

此研究不仅为鼠伤寒沙门氏菌等胞内寄生细菌的致病机制研究提供重要数据,也为研制通过抑制鞭毛生长控制致病菌感染的新型抗生素提供了理论基础。

(信息来源:山东省医学科学院基础医学研究所)