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科学家突破多能胚胎干细胞体外重编程为全能样细胞瓶颈

发布时间:2018-01-03

在生命的早期阶段,由卵子和精子融合而成的单细胞受精卵极具可塑性,从一颗细胞出发,它将产生身体所有细胞类型。多器官生物之所以存在,离不开细胞可塑性。

单粒受精卵细胞第一次分裂后形成两个细胞(简称“2细胞期”),它们也被称为全能细胞(totipotent cells),意味着它们具备发育出完整有机体的能力,包括胚胎的胎盘组织。另一个概念,胚胎干细胞(embryonic stem cells, ES细胞)虽然具备多能性可以制造有机体的所有类型细胞,但通常无法发育为胎盘组织。

在体外培养ES细胞的过程中,只有约1%细胞能自发变为类似2细胞期的全能细胞,因此这些特殊的培养细胞得名“2细胞样细胞(2-cell-like cells,2CLCs)”。

为了解答2CLCs形成的分子原因,研究人员比较了2CLCs和普通ES细胞的基因表达。

利用构建携带绿色荧光蛋白基因的ES细胞(MERVL阳性),可以比较事先分离定位的ES细胞和进入2细胞期样细胞的基因表达情况。在过渡期,转录因子Zscan4表达量升高。于是,研究人员又设计了当细胞生产Zscan4时,同时表达红色荧光蛋白的细胞系。

活细胞成像结果显示,明确在细胞变绿之前(代表MERVL阳性的2细胞样细胞),大部分细胞先变成了红色(代表Zscan4阳性)。

观察结果和转录组数据,发现了细胞转变为2细胞样细胞前必经的中间状态。这种有序的基因表达变化可能是细胞可塑性的关键调控因子。 

为了鉴定染色质调控因子对细胞重编程有何促进作用,研究团队又进行了约1000个基因的siRNA筛选,观察它们对2CLCs外观的影响。结果发现了很多新蛋白参与2CLCs形成。

其中比较特别的是,Ep400/Tip60的水平下调可以导致更多数量的2CLCs。Ep400/Tip60主要参与染色质压缩,这项研究结果证明,染色质的“开放”与细胞效能之间应该还存在着其他有趣的联系。

(信息来源:生物通)