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新型冠状病毒肺炎疫情期器官移植受者随访和感染防治的专家建议 (试行第一版)

发布时间:2020-02-06

新型冠状病毒肺炎疫情期器官移植受者随访和感染防治的专家建议

(试行第一版)

中国医药生物技术协会移植技术分会


2019年12月底以来,湖北省武汉市及全国各地陆续出现2019新型冠状病毒(2019-nCoV,以下简称nCoV)感染的肺炎病例。国家卫生健康委员会于120日将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。截至 2 5 24 时,国家卫生健康委员会收到 31 个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团累计报告确诊病例 28018 例、疑似病例 24702 例,累计死亡病例 563例。此外,除中国外24个国家和地区陆续报道总计205例确诊病例。上述疫情数据表明,nCoV具有极强的传染性和人群普遍易感性。

nCoV属于β属的新型冠状病毒,有包膜,直径60-140nm,其基因特征与SARS冠状病毒同源性达85%以上,主要作用于II型肺泡上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2ACE2)受体。S蛋白是病毒的主要蛋白之一,其编码基因用于病毒分型。N蛋白包裹病毒基因组,可作为诊断抗原。该病毒对紫外线和热敏感,56 30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等均可以有效灭活病毒。

器官移植受者(以下简称移植受者,这里不包含骨髓移植、角膜移植等)是一个特殊人群,长期处于免疫抑制状态,对于nCoV感染的防治有一些独特的的关注点和注意事项。为帮助器官移植医护、相关人员、患者及其家属积极应对nCoV疫情这一特殊事件,中国医药生物技术协会移植技术分会专家组参考华中科技大学同济医学院附属同济医院的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南(第三版)》和国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》,结合器官移植受者的特点和学科诊疗经验,提出以下建议:


一、免疫系统对病毒感染的反应

人体免疫系统可分为固有免疫与获得性免疫:固有免疫系统反应速度快,不特异针对某种病原体,但作用较弱;获得性免疫反应速度较慢,特异性针对某种病原体,作用更强。通常情况下,病毒侵入人体后,固有免疫系统会在第一时间产生反应。被感染的细胞产生和释放干扰素,抑制病毒的复制和扩散;自然杀伤细胞被活化,清除被病毒感染的细胞,其杀伤作用在感染后第3天左右达高峰。在这期间病人会出现发热等症状。

随后,获得性免疫系统逐渐被激活。特异性细胞毒性T细胞的活性在感染后89天达到高峰,它能高效地清除被病毒感染的细胞。在感染后的第4天,机体开始产生特异性抗体,能够中和清除扩散的病毒。抗体浓度在感染后2周左右达高峰,并将持续很长一段时间以防止再感染。

正常情况下,体内的病毒量(滴度)会在感染后45天到达顶峰,第6天之后在各种免疫效应作用下开始下降,到第10天之后基本被清除。

二、 移植受者罹患nCoV现状

目前尚没有针对器官移植受者的nCoV感染率和死亡率统计,但通过初步电话查询武汉市具有移植资质的的几家移植医院,已知迄今在武汉和周边地区有7例肾移植受者和1例肝移植受者为确诊病例,另有2例肾移植和1例肝移植受者为高度疑似病例。其中1例肾移植及1例肝移植受者于手术后2周内出现感染,其余均为院外随访病例的感染(术后5月至12年)。心肺移植受者暂无罹患病例。从上述9例肾移植受者及2例肝移植受者nCoV感染情况看,出现3例重症,1例停止口服免疫抑制剂后肺炎好转但出现急性排斥反应,目前尚无死亡。手术近期感染的2例也未造成医护人员的感染。

从现状看,移植受者暂未表现出比普通人群更高的发病率,甚至比想象的低,这可能与这部分患者群的防护意识和措施比较好有关。

三、 移植受者预防nCoV感染的要点

传染性疾病的三要素是:传染源,传染途径和易感人群。

虽然我们目前获知的nCoV感染的移植受者数量并不多,但从免疫学角度看,人体的T淋巴细胞免疫应答对清除病毒发挥重要作用。而移植受者服用的抗排斥药物主要抑制T细胞的活化与增殖,因此移植受者还是应该归于易感高危人群。远离传染源和切断传染途径对预防疾病发生的意义重大。

远离传染源:目前传染源主要是新型冠状病毒感染的患者。无症状感染者也可能成为传染源。现有证据可以确定nCoV的传染性较强,可以持续人传人。远离传染源的措施包括尽可能避免或减少在疫区的活动,避免到人群聚集的场所,在疫情严重的地区和所有人保持距离(现有资料提示3米是防止飞沫传播的相对安全距离,不得已的情况下必须保持一米以上的距离)。

切断传播途径:目前已经确定的传播途径主要是呼吸道飞沫传播(打喷嚏、咳嗽、气管插管等)和接触传播(用接触过病毒的手揉眼睛、挖鼻孔等)。气溶胶和消化道等传播途径尚待明确。切断传播途径最简单最有效方法是九个字:勤洗手,戴口罩,常通风。具体方法参见《新型冠状病毒感染的肺炎公众防护指南》。

目前对nCoV并无特效的预防和治疗药物。感冒使呼吸道屏障功能下降而可能导致nCoV易感,因而移植受者应避免受凉。预防流感或抗病毒相关的药物可能有一定帮助,主要包括膜融合抑制剂(阿比多尔)、神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦)和一些中成药等。

、 移植受者nCoV感染的诊断要点和主要鉴别诊断

移植受者nCoV感染的诊断与正常人群并无实质性差异。但由于临床表现可能不典型以及具有相似表现的其它疾病的干扰,给诊断带来了一定困难,故移植医生在此特殊时期要提高警惕。诊断需要考虑接触史、临床表现及辅助检查等方面。

1.   接触史:在疫情的早期阶段强调1)发病前14天内有武汉市及周边地区,或其他有病例报告社区的旅行史或居住史;2)发病前14天内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史;3)发病前14天内曾接触过来自武汉市及周边地区,或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者;4)聚集性发病。随着疫情的发展和潜在患者人数的增加,接触史不一定与武汉相关,甚至接触史可能会不明确。

2.   临床表现:nCoV的潜伏期1-14天,多为3-7 天,期间可无任何症状。潜伏期后出现发热,伴轻度干咳、乏力、心率增快。咽痛、流涕、咳痰等上呼吸道症状少见。少数患者可同时有恶心呕吐、腹泻等消化道症状。目前确诊的几位移植受者均有发热,伴少许干咳,3例重症者在发热数日后出现气急及呼吸困难。同时,移植医生必须关注的是,对于免疫力低下特别是长期激素维持治疗的移植受者而言,发热症状可能较轻,易被掩盖。因此,对于首发症状为胸闷气促的患者必须引起足够的重视。

3.   实验室检验:发病早期外周血白细胞总数正常或减少,淋巴细胞计数减少,部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶、肌酶和肌红蛋白增高;部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋白和血沉升高,降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。移植受者由于服用免疫抑制剂,部分移植受者的外周血白细胞总数和淋巴细胞计数一直处于偏低水平,但可以出现单核细胞计数和比例增高,因而需做个人纵向对比并综合考虑。

4.   影像学检查:胸部CT显示的间质性肺炎表现对诊断nCoV感染具有非常重要的意义从现有病例的CT表现看,早期肺内以胸膜下炎症多见,这可能与nCoV感染的靶细胞80%以上都为II型肺泡细胞相关,因而病毒容易累积终末细支气管和呼吸细支气管周围肺实质,进而累及整个肺小叶。早期病变局限,呈斑片状、亚段或节段性磨玻璃影,伴或不伴小叶间隔增厚;进展期病灶增多、范围扩大,累计多个肺叶,部分病灶实变,磨玻璃影与实变影或条索影共存;重症期双肺弥漫性病变,少数呈白肺表现,实变影为主,合并磨玻璃影,多伴条索影,空气支气管征。多不伴有胸腔积液或淋巴结肿大。

5.   核酸确诊检验:在上述基础上,确诊需采集痰液、咽拭子、或下呼吸道分泌物等标本行二代测序或实时荧光RT-PCR检测。如nCoV核酸为阳性,则可确诊。需注意的是,由于目前核酸检测试剂盒生产企业在不同检测质量体系质控方面可能存在差异,有些疑似病例甚至需要反复送检2-3次才能检出阳性结果。

6.   主要鉴别诊断:移植受者发热是比较常见的症状,常见于上呼吸道感染、细菌性肺炎、泌尿系感染等,排斥反应也会出现低热。因此,出现发热症状需要与nCoV感染加以鉴别。肺部CT是最重要的检查,出现单发或多发胸膜下炎症需要高度怀疑nCoV肺炎。此外,肾移植术后也常见一些免疫抑制宿主相关性肺炎,包括巨细胞病毒(CMV)肺炎及耶氏肺孢子虫(PJP)肺炎,其临床症状与新冠病毒肺炎相似,但90%以上发生在肾移植术后2-6月之间,肺部CT的典型表现与nCoV肺炎有一定差异。同时CMV肺炎可伴随血和尿CMV-DNA阳性,PJP肺炎可伴随血G试验阳性,可加以鉴别。


1.器官移植受者三种间质性肺炎的鉴别诊断

临床表现

CT 病灶分布

CT 早期表现

CT 进展期

实验室检验

CMV 肺炎

早期症状轻,肺内进展后出现呼吸困难

弥漫、血行,

可不对称分布

血行特征的粟粒小结节

出现间质改变伴小结节,可合并实变

血、尿CMV-DNA阳性

PJP 肺炎

快速进展,进行性呼吸困难和低氧血症

双上肺和肺门周围分布为著,对称分布,胸膜下区域“空置”

弥漫毛玻璃,可出现马赛克样改变

出现间质改变,可合并实变

G试验阳性

nCoV肺炎

早期症状进展慢,进展期出现呼吸困难

胸膜下分布

斑片状或结节状毛玻璃

病灶融合,出现细小网格的间质改变,可合并实变

呼吸道标本2019nCoV核酸阳性


综上,对于身在疫区的移植受者而言,发热伴或不伴胸闷气促的症状加CT的特征性病变,是早期临床诊断的最重要依据。而疫区以外的患者,还需要仔细讯问接触史。核酸检测可作为临床参考。


五、 移植受者nCoV感染治疗过程中关注免疫功能的调节和药物使用注意事项

感染nCoV的移植受者治疗的一般原则和普通人群一致。不同之处更在于早发现、早诊断、早治疗,治疗期间需要通过对免疫抑制剂的实时调整和免疫替补治疗的合理应用实现免疫功能的精准调节,从而在抗感染的同时避免排斥反应,尽可能保护移植物的功能和保证患者的存活。对于移植器官功能已显著降低的nCoV感染患者,治疗需尤其小心,治疗过程中如出现移植物功能丧失将带来更严重的后果。

对于肺部CT没有阳性表现且发热症状轻微的移植术后患者,可暂不调整免疫抑制剂方案,或仅将抗代谢类药物(吗替麦考酚酯、麦考酚钠、咪唑立宾、或硫唑嘌呤)减量并停用口服激素。如果肺部CT有轻到中度阳性表现,建议立即停用抗代谢类药物并可适当减低钙调磷酸酶移植剂(CNI)类药物或雷帕霉素剂量。如果病情较重且肺部CT有典型、较广泛的阳性表现,在适量应用糖皮质激素的情况下(甲强龙>=40mg/天)可考虑停用其它所有口服免疫抑制剂。免疫抑制剂的恢复则应根据临床症状的改善、肺炎的吸收好转及病毒核酸的监测情况综合决定,可从部分恢复CNI类药物开始,建议恢复期谷值浓度控制在他克莫司4-6ng/ml,环孢素50-80ng/ml

对于重症患者,大剂量免疫球蛋白的使用是较为重要的治疗措施,既可以增加人体对病原体的抵抗力,又不增加排斥的风险,因此推荐使用,剂量可以0.1-0.3 g/kg/天,总剂量1-2 g/kg体重。对于危重症患者,当外周血T细胞绝对值明显下降时,可以考虑使用胸腺肽,并根据T细胞计数及时调整剂量和疗程。

糖皮质激素在理论上可缓解患者的全身炎症反应,减少肺部间质的渗出和控制体温,建议早期合理使用。但由于激素的“双刃剑”特点,过度使用反而进一步降低患者的免疫力,不利于肺炎的恢复。激素的使用剂量应根据患者的体温变化和肺部CT表现综合决定。首选静脉使用甲泼尼龙,建议的使用原则是:采用能将患者体温维持在37.5℃以下的最小用量,比如从20mg qd开始,以后可根据病情变化酌情增加。若患者有高热,双肺多发片状或大片磨玻璃影,甲泼尼龙的使用量可增加至40mgbid,之后不建议增加剂量。若体温仍控制不佳,可给予一天1-2次的地塞米松(5mg)辅助退热。使用激素期间要注意预防消化道出血、药物性高血糖、水钠潴留等副作用,建议联合质子泵抑制剂和利尿剂、指尖血糖监测和必要时短效胰岛素治疗。

另外还需注意三点:1)在使用药物时保护肝肾功能,特别是移植物功能不全的患者,应避免使用对肝肾功能有损伤的药物,如非甾体类消炎镇痛药及某些抗生素。2) 口服免疫抑制剂未完全停用时,注意其他治疗药物对免疫抑制剂浓度的影响。3)因nCoV的发病机制很可能是病毒与人呼吸道和肺组织的ACE2相结合后导致的一系列瀑布反应,建议使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)治疗高血压的移植感染患者停用ACEI/ARB,改用钙拮抗剂。


六、中医治疗

本病属于中医疫病范畴,病因为感受疫戾之气,各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况,参照国家卫健委建议的方案进行辨证论治。由于移植术后患者的特殊性,建议在中药处方中避免使用人参,同时注意中药可能对免疫抑制剂代谢产生影响,应密切检测免疫抑制剂浓度。


七、 特殊时期移植受者的随访

特殊时期鼓励移植受者通过网络、电话、微信、好医师热线、智慧好医院等咨询,推荐与自己的主管医生使用具有病史记录和对比功能的App(如移植方舟)进行随访和指导药物调整。

由于移植患者口服免疫抑制剂的药物浓度容易出现波动,偏低有排斥风险,偏高会产生一定的毒副作用,因此到医院检查及随访非常重要。但在严重的疫情中,外出到医院随访具有一定感染风险,需要尽量避免或减少。在疫情完全控制之前,尤其要避免到疫情集中地区的移植医院随访。我们建议:1、按照现有剂量定时、定量服用免疫抑制剂,尽量避免会导致他克莫司浓度变化较大的干扰因素,如酸味的水果及饮料(柚子、柠檬、橘子、橙子、葡萄、猕猴桃等);避免过油或生冷食物导致的腹泻或大便次数增多,一旦出现需尽快药物控制(口服盐酸洛哌丁胺胶囊、蒙脱石散、益生菌等);避免服用未使用过的中成药或中草药。2、使用五酯胶囊、五酯滴丸五酯软胶囊、合心爽等增效剂提升他克莫司浓度的患者,一定要保证按时按量服用,不同五酯类产品之间不能随意替换。3、对于近期浓度较稳定的长期患者,在特殊时期暂不随访不太会增加排斥反应的风险。对于移植后近期浓度尚不稳定的患者,可适当减少随访次数,尽量到疫情较轻的医院检测血药浓度,也可考虑采取邮寄血标本的途径。4、移植术后早期受者坚持按医嘱服用复方磺胺甲噁唑预防PJP感染,否则疫情期间发生PJP肺炎将给诊断和处理带来困难。

致谢

感谢北京大学第一医院影像科高莉教授的指导,感谢周江桥、刘锋、叶少军、王振迪教授提供相关病例信息。


执笔专家:陈刚 张雷 朱兰

讨论专家:蔡俊超 林涛 刘春光 刘龙山 田普训 王长希 吴建永

作者单位:华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所(陈刚 朱兰),海军军医大学附属长海医院器官移植科(张雷)

通讯作者:陈刚 gchen@tjh.tjmu.edu.cn


参考文献

[1]  华中科技大学同济医学院附属同济医院救治医疗专家组《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南(第三版)》

[2]  国家卫生健康委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》

[3]  管汉雄,熊颖,申楠茜,等。武汉新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎的临床影像学特征初探.放射学实践杂志,2020 DOI10.13609/j.cnki.1000-0313.2020.02.001

[4]  新型冠状病毒肺炎患者的血压管理建议

[5]  World Health Organization: Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: Interim Guidance.

[6]  World Health Organization: Guidelines for home care and contact management for suspected nCoV infections.

[7]  The Transplantation Society-Transplant Infectious Disease: An update and guidance on 2019 novel coronavirus for transplant infectious diseases clinicians.

[8]  Na Zhu, Dingyu Zhang, Wenling Wang, et al.A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019.The New England Journal of Medicine. January 24, 2020.DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.

[9]  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v